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        美國《制藥技術》雜志:固體制劑連續生產進展、問題與挑戰

        發布時間:2020-08-17 14:01 來源:未知 打印
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        美國《制藥技術》雜志:固體制劑連續生產進展、問題與挑戰

        來源: 蒲公英  作者: PharmLink資訊組  2020-08-17 A- A+

        近日,美國FDA官網發布局長Stephen Hahn的署名文章。文章表示,為解決供應鏈的壓力,適用對柔性制造系統的需求,在制造業回歸美國本土的背景下,FDA全面支持先進制造技術在行業的應用,而連續生產(Continuous manufacturing,CM)是其中的一種重要的方式。

        《制藥技術》(Pharmaceutical Technology)是美國制藥業的專業期刊,對于連續生產在制藥行業中的應用情況進行了專訪,行業專家描述了口服固體制劑連續工藝方面取得的進展。

        專訪背景

        口服固體制劑連續生產具有以下優點:開發速度更快、設備占地面積更小、生產規模更大的靈活性、更嚴格的工藝控制以及實時放行的潛力。

        Vertex制藥是FDA批準的少數幾家可進行連續生產的藥企,在2016年開始與Hovione合作。Hovione是美國一家委托生產企業,負責使用連續生產設備,進行Vertex產品的生產。

        《制藥技術》雜志在與Hovione的連續生產團隊成員進行了交談:連續生產QA負責人Alexandra Adao;工藝開發工程師Sarang Oka;藥品連續生產負責人Jose Luis Santos介紹了他們在實施CM方面的經驗。

        好處與挑戰

        《制藥技術》:隨著用于固體藥物CM工藝的商業化,實現了什么好處?出現了哪些挑戰?

        Santos(生產負責人):與傳統的批量生產相比,CM是將藥物推向市場的絕佳機會,并基于對工藝的理解和更豐富的數據環境,進一步提高了產品質量。

        1)投資

        投資是巨大的,不僅在設備本身方面,而且在集成軟件方面,其中應包括強大的工藝分析技術(PAT)框架、放置設備的設施、以及所有相關的公用系統。

        2)團隊

        團隊組建方面,可能與固體制劑批生產的標準團隊大不相同?,F在,團隊應包括工藝建模、自動化和控制方面的強大背景,而PAT是團隊中的強制性角色。質量團隊應該調整自己以適應新的模式,或者應該組建新的專注QA團隊。

        3)開發

        開發更加困難,且需要更復雜的工藝理解,包括工藝建模??紤]到大多數公司的學習曲線陡峭,目前開發速度可能不如批生產工藝快。但是在藥物的整個開發周期中,它顯示出比批生產明顯更快的潛力,因為開發始終以相同的設備和規模進行。

        我們的經驗仍然有限,但就設備占用率而言,相對于批生產工藝已經顯示出明顯的優勢。因此,與批生產方式相比,CM可以更好地持續利用資產。

        《制藥技術》:將物料送入系統面臨哪些挑戰,已實施的一些最佳實踐是什么?

        Oka(工藝開發工程師):早期困擾CM技術的進料挑戰,有兩個核心,即:以非常低的流速進料和流動性差粉末(具有顯著的靜電粘附力)的進料。

        盡管在應對挑戰方面,已經取得了實質性進展,但粉末加料技術的變革卻很少。失重(LIW)螺旋進料仍然是主要的進料技術。例如,幾年前,一個學術小組對使用鹽瓶式(salt-shaker)給料機進行了原型設計,該技術僅顯示出有限的成功,因此,在LIW螺旋進料沒有任何創新性改進的情況下,我們繼續受到螺旋進料器的限制。

        如前所述,在流動性差粉末進料或以低流量進料時,我們在應對挑戰方面已取得了一些實質性進展。粉末流動性差的主要挑戰是:螺距的填充不一致。

        供應商已經嘗試了各種攪拌器和螺桿幾何形狀以改善螺桿填充,這些都顯示出令人鼓舞的結果。但是,某些粉末,例如某些級別的二氧化硅,其堆積密度非常低,并且具有很大的靜電粘附趨勢,因此仍然構成挑戰。

        另一個技巧是將流動性差的粉末與助流劑共處理,然后將其引入給料機。例如,流動性差的活性成分通過螺旋喂料器伺入之前,先將它們與二氧化硅預混合,以改善其流動性。在輔料方面,已經設計和開發出了非常適合連續生產的輔料,并且沒有遇到上述挑戰。

        在低流量進料的情況下,我們在很大程度上受到物理限制的約束。有一個物理下限,即使對于最復雜的稱重傳感器,其信噪比也變得太低,而無法進行有效的重量控制,這使我們無法以過低的流量進料。一種管理策略是將配方中含量低的成分,與另一種成分預混合。

        技術轉移和擴批

        《制藥技術》:對于CM工藝而言,哪些是技術轉移或擴批的最佳實踐?

        Oka(工藝開發工程師):在開發CM產品時,這些優點很多。開發是按規模進行的,無需像批生產那樣進行嚴格的按比例放大研究。

        技術轉移通常是在非常相似(大小和其他特征)或相同單位之間進行的。當在非商用設備上進行開發時,挑戰就出現了。我們仍然沒有相關性,可以幫助我們在不同的設備或工藝列之間轉移工藝。

        工藝建模

        《制藥技術》:CM工藝開發/工藝控制中如何使用工藝模型/數字映射?在不久的將來會采取哪些措施?

        Oka(工藝開發工程師):數字映射的開發工作正在認真進行,以進行連續生產工藝的訓練和單個單元操作,其基礎建??蚣馨ɑ陔x散元素方法(DEM)、平衡模型或其他經驗和半經驗方法。

        數字映射的一種非常流行的應用是:進行計算機內停留時間分配(RTD)實驗。這些實驗可以在單元操作級別,也可以在整個工藝系列級別進行。RTD的全面表征使人們能夠跟蹤工藝擾動的演變情況,這是當今控制方案的關鍵要素。如果對模型進行了很好的校準,則還可以使操作者直接“介入”并檢驗所需的RTD,所有這些操作都可以在自己舒適的辦公桌上進行。

        應用程序還包括了解材料特性和工藝參數對工藝性能、以及最終產品質量的影響。一些數字映射甚至預測產品性能,即藥物在體內的性能。

        實時放行

        《制藥技術》:實時放行正在發生嗎?仍然存在哪些障礙?

        Adao(QA負責人):Hovione已經引入了所有要求的元素,目的是在質量系統中實現實時放行檢驗。已經有一些公司成功地實施了它,我們相信我們已經具備了執行的所有條件。

        有一些技術可以實現實時放行檢驗,如在線和內聯PAT功能、自動化控制系統設計(例如,設備監控、物料跟蹤)。結合了這兩種功能的適當控制策略,是在CM中實施實時放行的關鍵要素。在Hovione,這些功能已經到位,并且已經進行了系統確認,考慮了實時放行檢驗的要求。

        實時放行實施中潛在挑戰的一個例子是:溶出度檢驗。為了實現實時放行,基于工藝參數和關鍵質量屬性(CQA),需要使用模型的溶出度預測值,因此,需要適當的模型維護程序。在模型中維護需要并行的檢驗程序,對于相應的實驗室/法規的檢驗方法進行對照研究。因此,除了在執行確認工作外,還與許多模型生命周期相關的重要工作。

        作為委托加工企業,我們一直在為適應這種類型放行作準備,我們認可這樣做的好處,因為它可以提高質量保證,減少放行時間,并為患者帶來整體利益。

        Ref: Gaining Experience in Continuous Manufacturing. August 14, 2020.Jennifer Markarian. Pharmaceutical Technology

        *聲明:本文由新浪醫藥出品,來源:蒲公英,作者: PharmLink資訊組 ,觀點僅代表作者本人,北京遠策藥業有限責任公司號系信息發布平臺,北京遠策藥業有限責任公司僅提供信息存儲空間服務。
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